EGFR-TKI耐性メカニズム

2025年1月29日 2025年1月29日

Exon19del L858R TなんとかM タグリッソがききやすい変異はどれ

ChatGPT

タグリッソ（オシメルチニブ、Osimertinib）は、EGFR遺伝子変異を持つ非小細胞肺がん（NSCLC）に対して効果がある薬剤です。その中でも、以下の変異に特に効果が期待されています：

Exon 19 deletion（エクソン19欠失）
タグリッソは、この変異に対して非常に効果的です。
L858R（エクソン21の点変異）
この変異もタグリッソが効果を示す主要なターゲットの一つです。
T790M（耐性変異）
第一世代や第二世代のEGFR-TKI（例えばゲフィチニブやエルロチニブ）に対する耐性を引き起こすT790M変異に対して、タグリッソは特に開発され、高い効果を持ちます。

これらの変異がある患者は、タグリッソによる治療で高い効果が期待されます。4o

三つの変異の、分子生物学特性についてもう少し教えて

ChatGPT

EGFR遺伝子変異である Exon19del、L858R、T790M は、非小細胞肺がん（NSCLC）の発生や治療において重要な役割を果たします。それぞれの分子生物学的特性について詳しく説明します。

変異の内容
EGFR遺伝子のエクソン19領域にあるヌクレオチドの欠失（del746–750など）。これによりEGFRタンパク質のチロシンキナーゼドメインに構造変化が生じます。
特性
- 構造的影響: 欠失によりEGFRのATP結合部位が変化し、リガンド（成長因子）非依存的にチロシンキナーゼが活性化されます。
- がん促進効果: 持続的なシグナル伝達が起こり、がん細胞の増殖と生存が促進されます。
- 薬剤感受性: 第一世代（ゲフィチニブ、エルロチニブ）や第三世代（タグリッソ）のEGFR-TKIに対して高い感受性を示します。

変異の内容
EGFR遺伝子のエクソン21領域でアミノ酸置換（L858R：ロイシン（L）→アルギニン（R））。この変異もEGFRのキナーゼドメインに影響を与えます。
特性
- 構造的影響: アミノ酸置換によりATP結合部位の構造が変化し、リガンド非依存的な活性化が引き起こされます。
- がん促進効果: Exon19delと同様に、持続的なシグナル伝達が起こり腫瘍の成長が加速します。
- 薬剤感受性: 第一世代および第三世代EGFR-TKIに対して感受性を示しますが、Exon19delより若干効果が低いとされる場合があります。

変異の内容
EGFR遺伝子のエクソン20でアミノ酸置換（T790M：スレオニン（T）→メチオニン（M））。この変異は耐性を引き起こす重要なメカニズムです。
特性
- 耐性機序: ATP結合ポケットの構造が変化し、第一世代・第二世代EGFR-TKIの結合が妨げられます。一方でATP結合親和性が高まり、腫瘍のシグナル伝達が持続します。
- がん促進効果: EGFRの持続的な活性化により腫瘍の進行を助長します。
- 薬剤感受性: 第三世代EGFR-TKI（タグリッソ）は、T790M変異を特異的に標的とし、高い治療効果を示します。

すべての変異がEGFRの異常活性化を引き起こし、下流の主要経路を活性化します：

これらの変異の理解が、個別化治療の成功に直結します。4o

耐性変異は他にもありますか

ChatGPT

はい、T790M以外にもEGFR-TKI（チロシンキナーゼ阻害薬）に対する耐性を引き起こす変異やメカニズムがいくつか存在します。それぞれの耐性変異や耐性機構について以下に説明します。

C797S（エクソン20点変異）
- 内容: C797S変異は、第3世代EGFR-TKI（タグリッソ）の耐性を引き起こす重要な変異です。この変異ではEGFRのATP結合部位でシステイン（C）がセリン（S）に置換され、薬剤がEGFRに結合できなくなります。
- 特徴:
  - T790MとC797Sが同じアレルに存在する場合、ほぼすべてのEGFR-TKIに耐性を示します。
  - T790Mが消失し、C797S単独で存在する場合には、第一世代または第二世代EGFR-TKIが再び有効になる可能性があります。
G724S（エクソン18点変異）
- 内容: EGFR遺伝子のエクソン18で起こる変異で、タグリッソに対する耐性が報告されています。
- 特徴:
  - ATP結合部位に影響を与えるため、薬剤の効果が低下します。
L718Q/V（エクソン18点変異）
- 内容: EGFRのATP結合部位付近のアミノ酸置換（L718QまたはL718V）によりタグリッソに耐性を示します。
- 特徴: 特にExon19delとの併存で耐性が顕著になることがあります。

EGFR-TKI治療中に、EGFR遺伝子以外の変化による耐性も発生します。これらは異なるシグナル伝達経路や分子の活性化によるものです。

MET増幅
- 内容: MET（メソスチン）遺伝子が増幅され、EGFRシグナルを代替する経路として機能。
- 頻度: 耐性例の5～20％で確認。
- 治療: MET阻害薬（カプマチニブ、サボチニブなど）との併用が検討されます。
HER2増幅
- 内容: HER2（ERBB2）遺伝子が増幅され、EGFR以外の経路を介してがん細胞が生存。
- 頻度: 耐性例の約5％。
- 治療: HER2標的薬（トラスツズマブなど）が有効。
KRAS変異
- 内容: KRAS遺伝子の変異により、EGFRシグナルを介さずにRAS-RAF-MEK-ERK経路が活性化。
- 頻度: EGFR変異陽性の患者ではまれ。
- 治療: KRAS阻害薬（ソトラシブなど）を使用。
PIK3CA変異
- 内容: PIK3CA遺伝子（PI3K経路の構成要素）の活性化により、EGFRに依存しない増殖。
- 治療: PI3K阻害薬の併用が検討されます。
EMT（上皮間葉転換）
- 内容: 上皮細胞が間葉系細胞に変化し、EGFR-TKIの感受性が低下。
- 治療: EMTを標的にした治療法は開発中ですが、効果的なアプローチはまだ限られています。
小細胞肺がんへの形質転換
- 内容: 一部の腫瘍がEGFR変異陽性NSCLCから小細胞肺がん（SCLC）へ形質転換を起こし、EGFR-TKIが無効になります。
- 治療: 小細胞肺がんに準じた治療（プラチナ製剤を含む化学療法）が必要。